DOU 08/09/2022 - Diário Oficial da União - Brasil

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Nº 171, quinta-feira, 8 de setembro de 2022
ISSN 1677-7042
Seção 1
Parágrafo único. Se a variação a que se refere o caput deste artigo ocorrer em
mais de um excipiente, o somatório das diferenças não deve ser superior a 10% (dez por
cento).
Art. 18. A bioisenção de outras formas farmacêuticas não descritas nessa seção
poderá ser aceita mediante consulta prévia e apresentação de justificativa técnica à unidade
organizacional responsável pela análise da bioisenção.
Seção II
Da bioisenção para as demais concentrações
Art. 19. Os estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência para as demais
concentrações de medicamentos genéricos, similares, inovadores ou novos poderão ser
dispensados para:
I - medicamentos de liberação imediata, de mesma forma farmacêutica e
formulações proporcionais; e
II - medicamentos de liberação modificada, de mesma forma farmacêutica,
mesmo mecanismo de liberação, formulações proporcionais e produzidos no mesmo
endereço.
Parágrafo único. O disposto no inciso II do caput deste artigo não se aplica a
medicamentos estéreis de liberação modificada.
Art. 20. Além do disposto no artigo anterior desta Resolução, a bioisenção das
demais concentrações dependerá da comprovação de:
I - linearidade da farmacocinética;
II - proporcionalidade entre as formulações; e
III - semelhança entre as diferentes concentrações através de teste de
desempenho in vitro comparativo.
Parágrafo único. O
disposto neste artigo não se
aplica a adesivos
transdérmicos.
Art. 21. O(s) estudo(s) de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência poderá(ão)
ser realizado(s) com a forma farmacêutica de maior e/ou menor concentração, dependendo
da linearidade farmacocinética ou do risco à segurança do voluntário participante do
estudo.
§ 1º No caso de farmacocinética linear, o estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência deverá ser realizado com a forma farmacêutica de maior
concentração, devendo ser tecnicamente justificados os casos em que não for possível
utilizar a maior concentração no estudo.
§ 2º No caso de farmacocinética não linear, o estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência deverá ser realizado com a forma farmacêutica de maior
concentração, quando o aumento na dose resultar em um aumento desproporcionalmente
maior nos parâmetros farmacocinéticos área sob a curva (ASC) ou concentração plasmática
máxima (Cmax), indicando saturação da biotransformação do fármaco.
§ 3º O estudo in vivo deverá ser realizado com a forma farmacêutica de menor
concentração quando o aumento na dose resultar em um aumento desproporcionalmente
menor nos parâmetros farmacocinéticos ASC ou Cmax, ocasionado por saturação do
processo de absorção e não por limitação da solubilidade do fármaco.
§ 4º Na hipótese de limitação da solubilidade do fármaco, o requerente deverá
conduzir estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência tanto com a maior quanto
com a menor concentração.
Art. 22. As formulações serão consideradas proporcionais quando atenderem a
pelo menos um dos seguintes critérios:
I - todos componentes da formulação estiverem exatamente na mesma
proporção em todas as diferentes concentrações;
II - a razão entre os excipientes e o peso total da formulação estiver dentro dos
limites para alteração moderada de excipientes estabelecidos na Resolução de Diretoria
Colegiada - RDC nº 73 de 7 de abril de 2016, ou outra que vier a substitui-la; ou
III - para fármacos de alta potência (em que a quantidade do fármaco na forma
farmacêutica é inferior a 5% (cinco por cento) do peso do núcleo do comprimido ou do peso
do conteúdo da cápsula), o peso total da forma farmacêutica deve permanecer dentro de
mais ou menos 10% (dez por cento) do peso total da formulação usada no estudo de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência e a alteração entre as concentrações somente
pode ser obtida pela alteração da quantidade do fármaco e do diluente.
§ 1º São admitidas diferenças qualitativas apenas em componentes do
revestimento de medicamentos de liberação imediata, componentes do invólucro da
cápsula, corantes e aromatizantes.
§ 2º Nos casos de associações medicamentosas, as condições relativas à
proporcionalidade devem ser cumpridas para todas as substâncias ativas.
§ 3º Nos casos previstos no § 2º deste artigo, ao considerar a quantidade de cada
substância ativa em uma combinação fixa, a(s) outra(s) substância(s) ativa(s) pode(m) ser
considerada(s) como excipiente(s).
§ 4º As exceções aos critérios de proporcionalidade apresentados neste artigo
deverão ser tecnicamente justificadas e serão avaliadas, quanto à pertinência, pela unidade
responsável pela análise da bioisenção.
Art. 23. Para as formas farmacêuticas em que o estudo de dissolução é aplicável,
a empresa deverá conduzir o estudo de perfil de dissolução em todas as concentrações.
§ 1º As diferentes concentrações a serem submetidas ao estudo de dissolução
deverão ser
analisadas segundo
o método
aprovado no
registro do
produto e,
adicionalmente, com meios de dissolução pH 1,2, pH 4,5 e pH 6,8.
§ 2º A requerente poderá justificar a não realização de perfil em uma das
condições solicitadas no § 1º deste artigo considerando a via de administração, o local de
absorção do fármaco ou a estabilidade da molécula.
§ 3º Se os resultados indicarem que as características de dissolução do
medicamento não são dependentes do pH ou da concentração, os perfis de dissolução em
um meio podem ser suficientes para bioisenção, desde que devidamente justificado.
§ 4º Em valores de pH em que a condição sink não pode ser alcançada para todas
as concentrações, a dissolução in vitro pode diferir entre as diferentes concentrações.
§ 5º Nos casos previstos no § 4º deste artigo, a empresa poderá demonstrar a
similaridade dos perfis com a mesma concentração utilizando a abordagem de múltiplas
unidades (dois comprimidos de 5 mg versus um comprimido de 10 mg) para comprovar que
esse achado está relacionado ao fármaco e não à formulação.
§ 6º Deverá ser demonstrada a semelhança entre os perfis de dissolução entre as
diferentes concentrações e a concentração utilizada como biolote, sob todas as condições
testadas.
§ 7º O estudo de perfil de dissolução comparativo deverá atender ao disposto na
Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 31, de 11 de agosto de 2010, ou outra que vier a
substitui-la, e a guias específicos.
Art. 24. Para formas farmacêuticas em que estudo de dissolução não é aplicável,
a semelhança entre as diferentes concentrações deverá ser comprovada através de teste de
desempenho in vitro comparativo conforme guia ou legislação específica para a forma
farmacêutica em questão.
Art. 25. Para adesivos transdérmicos que apresentem diferentes concentrações, o
estudo farmacocinético poderá ser feito com a maior concentração, sendo as demais
bioisentas, desde que:
I - a composição qualitativa dos adesivos seja a mesma entre as diferentes
concentrações;
II - as concentrações sejam proporcionais em relação à área superficial efetiva do
adesivo, podendo a menor concentração ser considerada como uma área parcial da maior
concentração; e
III - as formulações apresentem perfis de liberação/dissolução semelhantes.
Parágrafo único. A utilização de uma concentração menor pode ser justificada
considerando a segurança dos participantes de pesquisa.
Seção III
Da bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica (SCB)
Art. 26. A bioisenção pautada no sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) é
uma abordagem
científica baseada
nas características
de solubilidade
aquosa e
permeabilidade intestinal do fármaco.
Art. 27. De acordo com o SCB, os fármacos podem ser categorizados nas
seguintes classes:
I - Classe I: alta solubilidade, alta permeabilidade;
II - Classe II: baixa solubilidade, alta permeabilidade;
III - Classe III: alta solubilidade, baixa permeabilidade; ou
IV - Classe IV: baixa solubilidade, baixa permeabilidade.
Subseção I
Elegibilidade de fármacos e medicamentos para bioisenção pelo SCB
Art. 28. A bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica é
aplicável a fármacos que apresentam alta solubilidade com alta permeabilidade (Classe I) ou
baixa permeabilidade (Classe III).
§ 1º A bioisenção é aplicável quando o fármaco nos medicamentos teste e
comparador são idênticos.
§ 2º A bioisenção não é aplicável quando o medicamento teste contém éster,
éter, isômero, mistura de isômeros, complexo ou derivado do fármaco diferente do contido
no medicamento comparador, uma vez que estas diferenças podem levar a diferentes
biodisponibilidades não dedutíveis por meio dos experimentos usados no contexto da
bioisenção pelo SCB.
§ 3º Pró-fármacos podem ser considerados para bioisenção pelo SCB quando são
absorvidos como pró-fármacos.
Art. 29. A bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica é
aplicável a medicamentos de liberação imediata administrados como formas orais sólidas ou
suspensões orais de efeito sistêmico, na mesma forma farmacêutica e concentração do
medicamento comparador e cujo fármaco satisfaça os critérios de solubilidade e
permeabilidade (Classes I e III do SCB).
§ 1º Estão excluídos para consideração à bioisenção baseada no SCB:
I - medicamentos contendo fármacos de baixo índice terapêutico;
II - medicamentos com absorção na cavidade oral; ou
III - medicamentos de liberação modificada.
§ 2º A bioisenção baseada no SCB somente é aplicável quando o medicamento é
administrado com água.
§ 3º Se também for permitida a administração do medicamento sem ingestão de
água, como os medicamentos orodispersíveis, um estudo de bioequivalência no qual o
medicamento é administrado sem ingestão de água deve ser conduzido.
§ 4º No caso de medicamentos formulados como combinações em dose fixa ou
kits terapêuticos de uso concomitante, a bioisenção pautada no sistema de classificação
biofarmacêutica somente será aplicável quando todos os fármacos da associação atenderem
aos critérios definidos nesta Seção.
Art. 30. Um medicamento será candidato para bioisenção baseada no sistema de
classificação biofarmacêutica quando, além do(s) fármaco(s) atender(em) aos critérios de
solubilidade e permeabilidade descritos nas subseções II e III desta Seção, satisfizer também
os critérios de dissolução in vitro e de excipientes, definidos nas subseções IV e V desta
Seção.
Subseção II
Solubilidade
Art. 31. Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua maior dose
administrada oralmente como uma formulação de liberação imediata (dose máxima por
administração descrita em bula) solubiliza-se completamente em até 250 ml de cada uma das
soluções tampão utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), a 37 ± 1ºC.
Art. 32. Nos casos em que a maior dose administrada oralmente não atende aos
critérios descritos no art. 31 desta Resolução, mas a maior concentração registrada do
medicamento comparador é solúvel nas condições acima descritas, dados adicionais devem
ser submetidos para justificar a abordagem de bioisenção pelo SCB.
Art. 33. A comprovação de alta solubilidade de que trata esta Subseção deverá
ser demonstrada experimentalmente pela requerente.
Art. 34. Deverão ser testadas, no mínimo, três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8),
utilizando-se, no mínimo, três replicatas para cada condição, devendo o coeficiente de
variação (CV%) ser menor que 5% (cinco por cento).
Art. 35. Caso o número de amostras utilizado seja maior do que três (n>3), todas
as replicatas deverão ser consideradas no cálculo do desvio médio e, adicionalmente, a
solubilidade no pH de menor solubilidade do fármaco deve ser avaliada caso esteja contida
na faixa de pH especificada.
Parágrafo único. Os experimentos a que se refere o caput deste artigo devem
demonstrar que a solubilidade é mantida por um período compatível com o tempo de
duração esperado de absorção do fármaco in vivo.
Art. 36. Deverá ser utilizado método para estudos de solubilidade em equilíbrio,
usando a técnica de shake-flask ou um método alternativo, se justificado.
Art. 37. Quando do uso da técnica de shake-flask:
I - pequenos volumes de meio de solução podem ser utilizados se o aparato
experimental disponível o permitir;
II - o pH de cada solução experimental deverá ser registrado no início, após a
adição do fármaco, e no final do estudo de solubilidade em equilíbrio, para garantir que a
medição de solubilidade foi conduzida no pH especificado;
III - o pH pode ser ajustado, se necessário; e
IV - o experimento deve ser conduzido por período adequado para o atingimento
do equilíbrio.
Art. 38. Para insumos farmacêuticos
ativos reconhecidamente de alta
solubilidade (classes I e III do SCB), pode haver necessidade de grande quantidade de insumo
farmacêutico ativo (IFA) para observar a formação de sólido não dissolvido.
Parágrafo único. Nos casos previstos no caput deste artigo, para evitar o uso de
grande quantidade do IFA, é aceitável a demonstração de que a dose máxima do IFA por
administração descrita em bula se dissolva em até 250 mL das três soluções tampão na faixa
de pH fisiológico estabelecida.
Art. 39. A menor solubilidade medida na faixa de pH 1,2-6,8 será usada para
classificar o fármaco.
Art. 40. A solubilidade deverá ser avaliada por método adequado às propriedades
do fármaco e deverão ser utilizadas soluções tampão descritas preferencialmente na
Farmacopeia Brasileira ou em outros compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA,
conforme Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 511, de 27 de maio de 2021, ou outra
que vier a substitui-la.
Art. 41. Deverá ser avaliada a estabilidade do fármaco em todas as condições
experimentais, observando-se a duração total do estudo, em, no mínimo, três replicatas.
Art. 42. Nos casos em que o fármaco não é estável com mais de 10% (dez por
cento) de degradação do valor de solubilidade obtido, a solubilidade não pode ser
adequadamente determinada e o fármaco não pode ser classificado.
Art. 43. O método de quantificação deverá ser capaz de diferenciar o fármaco de
eventuais produtos de degradação.
Art. 44. Para a quantificação do fármaco, devem ser utilizados métodos
indicativos de estabilidade e validados conforme Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n°
166, de 24 de julho de 2017, ou outra que vier a substitui-la.
Art. 45. Adicionalmente aos resultados experimentais, dados de literatura podem
ser fornecidos para substanciar e dar suporte às determinações de solubilidade, desde que
contenham todos os detalhes necessários para julgamento da qualidade dos resultados.
Subseção III
Permeabilidade
Art. 46. A avaliação de permeabilidade deve ser preferencialmente baseada na
extensão de absorção derivada de
estudos farmacocinéticos em humanos, como
biodisponibilidade absoluta ou balanço de massas.
Art. 47. Pode-se concluir pela alta permeabilidade, nos termos do art. 46 desta
Resolução, quando ocorrer ao menos uma das situações abaixo:
I - biodisponibilidade absoluta maior ou igual a 85% (oitenta e cinco por cento);
ou
II - recuperação igual ou maior do que 85% (oitenta e cinco por cento) da dose
administrada na forma inalterada na urina ou como a soma das formas inalterada,
metabólitos de fase I (oxidados) e metabólitos de fase II (conjugados) na urina.
§ 1º Para metabólitos em fezes, apenas metabólitos oxidados e conjugados
podem ser considerados.
§ 2º Metabólitos produzidos por redução e hidrólise não devem ser incluídos, a
menos que demonstrado que não foram produzidos antes da absorção, como, por exemplo,
por ação microbiana no trato gastrointestinal.

                            

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