DOU 08/09/2022 - Diário Oficial da União - Brasil

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Nº 171, quinta-feira, 8 de setembro de 2022
ISSN 1677-7042
Seção 1
§ 3º Fármacos inalterados nas fezes não podem ser considerados para a
determinação de extensão da absorção, a menos que seja demonstrado que a quantidade de
fármaco inalterado a ser contabilizada para a absorção do fármaco é originária de excreção
biliar, de secreção intestinal ou de metabólitos instáveis, como é o caso dos metabólitos que
foram convertidos novamente no composto parental pela ação de microrganismos.
Art. 48. Dados de estudos farmacocinéticos in vivo em humanos obtidos de
literatura científica indexada podem ser aceitos, desde que contenham todos os detalhes
necessários para julgamento da qualidade dos resultados.
Art. 49. A permeabilidade também pode ser avaliada por métodos in vitro
padronizados e validados usando células Caco-2, conforme descrito na Instrução Normativa -
IN nº 182, de 5 de setembro de 2022, ou outra que vier a substitui-la.
§ 1º Os resultados de ensaios de permeabilidade com células Caco-2 devem ser
discutidos no contexto de dados farmacocinéticos em humanos disponíveis.
§ 2º Se alta permeabilidade for inferida pelo ensaio in vitro com sistema de
células, deve ser demonstrada que a permeabilidade é independente de transporte ativo.
Art. 50. Se a alta permeabilidade não for demonstrada, o fármaco é considerado
como de baixa permeabilidade para fins de classificação pelo SCB.
Art. 51. Dados adicionais de estabilidade do fármaco no trato gastrointestinal
podem ser necessários devendo ser observadas as seguintes condições:
I - se balanço de massas for utilizado para demonstrar alta permeabilidade, a
estabilidade do fármaco no trato gastrointestinal deve ser demonstrada, a menos que uma
dose igual ou maior do que 85% (oitenta e cinco por cento) seja recuperada inalterada na
urina;
II - quando a demonstração de alta permeabilidade é suportada por ensaios com
células Caco-2, a avaliação de estabilidade no trato gastrointestinal é requerida;
III - a estabilidade no trato gastrointestinal pode ser documentada usando fluidos
intestinais e gástricos compendiais ou simulados, mas outros métodos relevantes podem ser
usados quando devidamente justificados;
IV - a solução contendo o fármaco deve ser incubada a 37 °C por um período
representativo do contato do fármaco com os respectivos fluidos corporais, como uma hora
no fluido gástrico e três horas no fluido intestinal;
V - a concentração do fármaco deve ser determinada por método validado; e
VI - uma degradação significativa do fármaco, acima de 10% (dez por cento),
impede a classificação de alta permeabilidade pelo SCB.
Subseção IV
Dissolução in vitro
Art. 52. O estudo de perfil de dissolução comparativo com fins de bioisenção
baseada no SCB deverá ser conduzido com um lote representativo do processo de fabricação
proposto para o medicamento teste comparado ao medicamento comparador.
Parágrafo único. O medicamento teste deve ser originário de um lote de no
mínimo 1/10 (um décimo) da escala de produção ou de 100.000 (cem mil) unidades, o que
for maior, a menos que justificado.
Art. 53. Os estudos de perfil de dissolução devem atender aos requisitos da
Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 31, de 11 de agosto de 2010, ou outra que vier a
substitui-la, com exceção dos métodos de dissolução que devem seguir as condições
previstas nesta Resolução.
Parágrafo único. O estudo de perfil de dissolução comparativo deverá ser
realizado com os mesmos lotes de medicamentos teste e comparador utilizados para
avaliação de equivalência farmacêutica.
Art. 54. No estudo de perfil de dissolução, as seguintes condições experimentais
devem ser atendidas:
I - aparatos e velocidade de agitação: pá a 50 rpm ou cesto a 100 rpm;
II - meios de dissolução: pH 1,2, pH 4,5 e pH 6,8, podendo ser requerida
investigação adicional no pH de menor solubilidade, caso seja diferente dos ora descritos;
III - temperatura: 37 ± 1ºC;
IV
- o
preparo
e
os meios
de
dissolução
devem seguir
o
descrito
preferencialmente na Farmacopeia Brasileira ou, na sua ausência, em outros compêndios
oficiais reconhecidos pela ANVISA, conforme Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 511,
de 27 de maio de 2021, ou outra que vier a substituí-la;
V - registro do pH no início e no final do experimento; e
VI - volume do meio de 900 mL ou menor, sendo recomendado usar o volume
selecionado para o teste de controle de qualidade.
§ 1º É vedado o uso de tensoativos e de solventes orgânicos no meio de
dissolução.
§ 2º O uso de enzimas poderá ser aceito somente no caso de cápsulas de gelatina
e de comprimidos com revestimento de gelatina quando for demonstrada ligação cruzada
(cross-linking), se apropriadamente justificado.
§ 3º As amostras devem ser filtradas durante a coleta, exceto quando métodos
de detecção in situ sejam empregados.
§ 4º Quando for observada alta variabilidade ou formação de cone (coning) com
o uso de aparato pá a 50 rpm, tanto para o medicamento comparador quanto para o
medicamento teste, o uso de aparato cesta a 100 rpm é recomendado.
§ 5º Adicionalmente ao disposto no § 4° deste artigo, métodos alternativos, como
o uso de âncoras (sinkers) ou outra abordagem apropriada, podem ser considerados para
superar problemas como formação de cone e poderão ser aceitas, mediante apresentação de
justificativa técnica que será avaliada pela unidade organizacional responsável pela análise da
bioisenção.
Art. 55. Os métodos utilizados para quantificação do fármaco devem ser
apropriados e validados conforme Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 166, de 24 de
julho de 2017, ou outra que vier a substitui-la.
Art. 56. Para os medicamentos contendo fármacos Classe I, os medicamentos
teste e comparador devem ambos apresentar dissolução muito rápida (mínimo de 85% de
dissolução em até 15 minutos) ou dissolução rápida (mínimo de 85% de dissolução em até 30
minutos).
Parágrafo único. Deve ser demonstrada semelhança entre os perfis de dissolução
dos medicamentos teste e comparador sob todas as condições testadas.
Art. 57. Nos casos em que um medicamento apresenta dissolução rápida e o
outro dissolução muito rápida para fármacos Classe I, a similaridade dos perfis deve ser
demonstrada conforme as diretrizes definidas na Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº
31, de 11 de agosto de 2010, ou outra que vier a substitui-la.
Art. 58. Para os medicamentos contendo fármacos Classe III, os medicamentos
teste e comparador devem ambos apresentar dissolução muito rápida (mínimo de 85% de
dissolução em até 15 minutos) sob as condições definidas nesta subseção.
Art. 59. Para medicamentos contendo associações em dose fixa (ADF), os perfis
de dissolução devem atender aos critérios de aprovação para todos os fármacos presentes na
associação.
§ 1º Medicamentos com ADF contendo apenas fármacos Classe I devem atender
os critérios de dissolução para fármacos Classe I do SCB.
§ 2º Medicamentos com ADF contendo apenas fármacos Classe III devem atender
os critérios de dissolução definidos para fármacos Classe III do SCB.
§ 3º Para medicamentos com ADF contendo fármacos Classe I e Classe III, devem
ser aplicados os critérios de dissolução correspondentes à Classe do SCB de cada fármaco da
associação.
Art. 60. Para medicamentos com mais de uma concentração, a abordagem de
bioisenção pautada no SCB deve ser aplicada para cada concentração, ou seja, deve ser
demonstrada similaridade dos perfis de dissolução do medicamento teste e medicamento
comparador para cada concentração, de acordo com os critérios definidos nesta Seção.
Subseção V
Excipientes
Art. 61. A formulação teste deve idealmente mimetizar a formulação do
medicamento comparador.
Art. 62. A requerente deverá apresentar informações acerca da função de cada
excipiente, bem como justificativa da quantidade utilizada.
Art. 63. Nos casos em que há diferença entre excipientes, deve ser avaliado o seu
potencial de afetar a absorção in vivo, considerando as propriedades do fármaco e os efeitos
dos excipientes.
Parágrafo único. Deve-se justificar por que as diferenças propostas não afetam o
perfil de absorção do fármaco em questão, usando abordagens mecanísticas e baseadas na
avaliação de riscos, considerando:
I - a quantidade de excipiente usada;
II - o mecanismo pelo qual o excipiente pode afetar a absorção; e
III - as propriedades de absorção do fármaco (taxa, extensão e mecanismo de
absorção).
Art. 64. Os possíveis efeitos dos excipientes em aspectos da absorção in vivo
como solubilidade, motilidade gastrointestinal, tempo de trânsito e permeabilidade
intestinal, incluindo mecanismos de transporte devem ser considerados.
Parágrafo único. Excipientes que afetam aspectos da absorção in vivo incluem,
mas não se limitam a açúcares alcoólicos, como manitol e sorbitol, e surfactantes, como
laurilsulfato de sódio.
Art. 65. No caso de medicamentos orais de liberação imediata contendo o
fármaco
isoniazida, deve-se
evitar eventual
interação
fármaco-excipiente, com
o
consequente impacto sobre a biodisponibilidade, não devendo ser utilizados sacarídeos,
como, lactose e sacarose, como excipientes.
Art. 66. Para fármacos Classe I, diferenças qualitativas e quantitativas são
permitidas, exceto para excipientes que podem afetar a taxa ou extensão de absorção dos
fármacos, que devem ser qualitativamente os mesmos e quantitativamente similares, com
diferença de no máximo 10% em relação ao medicamento comparador.
Parágrafo único. Adicionalmente ao disposto no caput deste artigo, a diferença
cumulativa para excipientes que afetam a absorção deve ser de até 10% (dez por cento).
Art. 67. Para fármacos Classe III, todos os excipientes devem ser qualitativamente
os mesmos e quantitativamente similares ao medicamento comparador.
§ 1º O disposto no caput não se aplica aos componentes do invólucro de cápsulas
e de revestimento.
§ 2º Diferenças em corantes, flavorizantes e conservantes podem ser permitidas
quando representarem uma quantidade muito pequena na formulação.
§ 3º Excipientes que podem afetar a absorção devem ser qualitativamente os
mesmos e quantitativamente similares, com diferença de, no máximo, 10% (dez por cento)
em relação ao medicamento comparador e, adicionalmente, a diferença cumulativa para
estes excipientes deve ser de até 10% (dez por cento).
§ 4º Além do previsto no § 3º deste artigo, as diferenças quantitativas dos demais
excipientes não poderão exceder os critérios previstos no Anexo desta Resolução.
Art. 68. A bioisenção pautada no SCB é aplicável para medicamentos contendo ADF de
mesma forma farmacêutica e concentração.
§ 1º Para medicamentos com ADF contendo apenas fármacos Classe I, deve-se atender os
critérios relativos a excipientes definidos para os fármacos Classe I.
§ 2º Para medicamentos com ADF contendo apenas fármacos Classe III ou fármacos Classe I
e Classe III, deve-se atender os critérios relativos a excipientes definidos para os fármacos
Classe III.
CAPÍTULO III
DAS DISPOSIÇÕES TRANSITÓRIAS E FINAIS
Art. 69. Será aceita a bioisenção nos termos da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 37,
de 3 de agosto 2011, para petições de registro e mudanças pós-registro protocoladas até 12
(doze) meses a partir da vigência desta Resolução, nos seguintes casos:
I - medicamentos contendo fármacos listados na Instrução Normativa nº 10, de 29 de
setembro de 2016;
II - formas farmacêuticas candidatas a bioisenção que constem no Capítulo II, Seção I, desta
Resolução; e
III - bioisenção das diferentes concentrações, conforme previsto no Capítulo II, Seção II, desta
Resolução.
Art. 70. O atendimento aos critérios técnicos dispostos nesta Resolução poderá ser
dispensado desde que superados por abordagens alternativas ou se considerados inaplicáveis
ao produto objeto da regularização, mediante fundamentada justificativa técnica.
Art. 71. O relatório específico de bioisenção será indeferido quando do não atendimento aos
critérios dispostos nesta Resolução ou da rejeição de justificativa técnica nos termos do art.
70 desta Resolução.
Art. 72. A ANVISA poderá, a qualquer momento e a seu critério, exigir provas adicionais de
identidade e qualidade dos componentes de medicamento aprovado por meio do
mecanismo da bioisenção, ou requerer novas provas para comprovação de segurança e
eficácia, incluindo o próprio estudo de bioequivalência, caso ocorram fatos novos que dêem
ensejo a avaliações complementares, mesmo após a concessão do registro.
Art. 73. O descumprimento das disposições contidas nesta Resolução constitui infração
sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuízo das
responsabilidades civil e penal cabíveis.
Art. 74. Ficam revogados:
I - a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 37, de 3 de agosto 2011, publicada no Diário
Oficial da União nº 150, de 5 de agosto de 2011, Seção 1, pág. 117;
II - a Instrução Normativa - IN nº 10, de 29 de setembro de 2016, publicada no Diário Oficial
da União nº 189, de 30 de setembro de 2016, Seção 1, pág. 98;
III - o inciso I do artigo 26 da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 31, de 11 de agosto
2010, publicada no Diário Oficial da União nº 154, de 12 de agosto de 2010, Seção 1, pág. 36;
e
IV - o artigo 12 da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 278, de 16 de abril de 2019,
publicada no Diário Oficial da União nº 74, de 17 de abril de 2019, Seção 1, pág. 200.
Art. 75. Esta Resolução entra em vigor em 3 de outubro de 2022.
ANTONIO BARRA TORRES
Diretor-Presidente
ANEXO
Critérios para demonstrar similaridade quantitativa para medicamentos contendo fármacos
Classe III.
. Dentro do contexto de similaridade quantitativa, diferenças nos excipientes para
medicamentos contendo fármacos Classe III não devem exceder os seguintes alvos:
. Classe de excipientes
%
da quantidade
de excipiente
no
medicamento comparador
. 1. Excipientes que podem afetar a absorção
. 1.1 Por excipiente
10%
. 1.2 Soma das diferenças:
10%
.
Diferença percentual em relação ao peso
do núcleo* (p/p)
. 2. Todos os excipientes:
. 2.1 Diluente
10%
. 2.2 Desintegrante
. 2.2.1 Amido
6%
. 2.2.2 Outros
2%
. 2.3 Aglutinante
1%
. 2.4 Lubrificante
. 2.4.1 Estearatos
0,5%
. 2.4.2 Outros
2%
. 2.5 Deslizantes
. 2.5.1 Talco
2%
. 2.5.2 Outros
0,2%
. 3. % de alteração total permitida para todos os
excipientes (incluindo excipientes que podem
afetar a absorção):
10%
* Nota: o núcleo não inclui película de revestimento de comprimido ou invólucro
de cápsula.

                            

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