DOU 18/10/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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Nº 198, quarta-feira, 18 de outubro de 2023
ISSN 1677-7042
Seção 1
c) condições de higiene, armazenamento e operação adequadas às necessidades do
produto, de forma a reduzir o risco de contaminação ou alteração de suas características;
d) procedimentos operacionais padrão para recepção, identificação, controles
de estoque e armazenamento de produtos acabados, devolvidos ou recolhidos;
e) programa de autoinspeção, com abrangência, frequência, responsabilidades
de execução e ações decorrentes das não conformidades;
f) área separada, identificada e de acesso restrito para o armazenamento de
produtos ou substâncias sujeitas a controle especial;
g) sistema de controle de estoque que possibilite a emissão de inventários periódicos;
h) sistema formal de investigação de desvios de qualidade e medidas
preventivas e corretivas adotadas após a identificação das causas;
i) sistema da qualidade estabelecido;
j) plano para gerenciamento de resíduos;
k) áreas de recebimento e expedição adequadas e protegidas contra variações climáticas;
l) mecanismos que assegurem que fornecedores e clientes estejam devidamente
regularizados junto às autoridades sanitárias competentes, quando aplicável; e
m) para transportadores, relação do quantitativo e identificação dos veículos
próprios ou de terceiros sob sua responsabilidade, disponibilizados para o transporte, que
deverão ser munidos dos equipamentos necessários à manutenção das condições
específicas de transporte requeridas para cada produto sujeito à vigilância sanitária.
541. O procedimento de licenciamento sanitário é endereçado na RDC no
153/2017, que segrega as atividades econômicas de acordo com o grau de risco de
ocorrência de danos à integridade física e à saúde humana e ao meio ambiente em
decorrência de seu exercício. Para atividades de alto risco, exige-se inspeção sanitária ou
análise documental por parte do órgão responsável pela emissão da licença sanitária antes
do início da operação do estabelecimento. Por outro lado, para atividades de baixo risco,
o início da operação pode ocorrer sem a realização de inspeção sanitária ou análise
documental prévia.
542. A Instrução Normativa Anvisa no 16, de 26 de abril de 2017, classifica como
de alto risco, em seu Anexo I, a atividade de fabricação de produtos farmoquímicos.
543. Em continuação à análise das exigências normativas, cuida-se nesse ponto
do registro, DIFA e CADIFA. A esse respeito, dispõe o art. 76 da Lei no 6.360, de 1976, que
"[n]enhuma matéria-prima ou nenhum produto semi-elaborado poderá ser empregado na
fabricação de medicamento sem que haja sido verificado possuir qualidade aceitável,
segundo provas que serão objeto de normas do Ministério da Saúde".
544. Adicionalmente, segundo o art. 12 da mesma Lei, "[n]enhum dos
produtos de que trata esta Lei, inclusive os importados, poderá ser industrializado,
exposto à venda ou entregue ao consumo antes de registrado no Ministério da
Saúde".
545. O registro de IFAs era disciplinado, até fevereiro de 2021, pela RDC no
57/2009 e tinha por finalidade aumentar o controle sanitário dos insumos ativos utilizados
na fabricação dos medicamentos no Brasil, além de possibilitar que a Anvisa obtivesse um
conhecimento maior sobre "DMF" em medicamentos; rotas de síntese; produção e
controle de qualidade; análise do impacto das alterações pós-registro na qualidade,
eficácia e segurança dos IFAs; harmonização de procedimentos e decisões; e a
racionalização na análise de registro do medicamento no que se refere às informações do
insumo farmacêutico ativo.
546. A partir de 1º de março de 2021, contudo, a submissão de registro de IFA
foi substituída pela exigência da Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico
Ativo (CADIFA), disciplinada pela RDC no 359/2020.
547. A CADIFA é definida no art. 3º da Resolução como o instrumento
administrativo que atesta a adequação do DIFA às suas normas. O DIFA (Dossiê de Insumo
Farmacêutico Ativo), por sua vez, consiste no conjunto de documentos administrativos e
de qualidade de um insumo farmacêutico ativo, cujo detentor é a empresa que possui o
conhecimento de todo o processo de fabricação do IFA e sob cuja responsabilidade é
realizada sua fabricação, desde a introdução do material de partida.
548. Em consonância com o art. 9º da Resolução, dois documentos administrativos
devem compor o DIFA:
- formulário de IFA preenchido e declarações em que constarão as responsabilidades do
detentor do DIFA com a Anvisa e com o solicitante ou detentor de registro do medicamento; e
- avaliação do detentor do DIFA quanto ao risco de transmissão de
encefalopatia espongiforme transmissível ou, quando aplicável, declaração de que não se
utilizam matérias-primas de origem humana ou animal.
549. Já no que tange aos documentos de qualidade, a norma detalha extensamente
a informações que devem ser apresentadas. Dentre essas informações destacam-se informações
gerais (nomenclatura, estrutura química, propriedades físico-químicas e outras), sobre fabricação
(fabricante, descrição do processo de fabricação e dos controles em processo, controle de
matérias-primas, controles de etapas críticas e intermediários, validação de processo,
desenvolvimento do processo de fabricação), caracterização (elucidação da estrutura e outras
características, impurezas), controle de qualidade do IFA (especificação, métodos analíticos,
validação dos métodos analíticos, análise de lotes, justificativa de especificação), materiais e
substâncias químicas de referência, embalagem e estabilidade (sumário de estabilidade,
protocolos e comprometimentos pós-submissão, dados e relatórios de estabilidade).
550. Além disso, o art. 11 exige observância no que for pertinente, às
diretrizes dos seguintes guias do ICH (International Council for Harmonisation of Technical
Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) e seus documentos complementares:
- ICH Q1A - Estudos de Estabilidade de Insumos Farmacêuticos Ativos e
Medicamentos;
- ICH Q1B - Estudos de Estabilidade: Estudos de Fotoestabilidade de Insumos
Farmacêuticos Ativos e Medicamentos;
- ICH Q1D - Agrupamento e Matrização para Estudos de Estabilidade de
Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos;
- ICH Q1E - Avaliação de Resultados de Estabilidade;
- ICH Q2(R1) - Validação de Procedimentos Analíticos;
- ICH Q3A(R2) - Impurezas em Novos Insumos Farmacêuticos Ativos;
- ICH Q3C(R6) - Impurezas: Guia para Solventes Residuais;
- ICH Q3D(R1) - Guia para Impurezas Elementares, nos termos do ANEXO I da Resolução;
- ICH Q6A - Testes e Critérios de Aceitação para Novos Insumos Farmacêuticos
e Novos Medicamentos: Substâncias Químicas;
- ICH Q11 - Desenvolvimento e Fabricação de Insumos Farmacêuticos Ativos
(Entidades Químicas e Entidades Biotecnológicas/Biológicas); e
-
ICH M7(R1)
- Avaliação
e Controle
de Impurezas
Reativas a
DNA
(Mutagênicas) em Medicamentos para Limitar Risco Carcinogênico Potencial.
551. No caso de registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e
semissintéticos, classificados como novos, genéricos ou similares (com exceção dos regidos
por legislação específica), se impõe, de acordo com o art. 23-A da RDC no 200, de 2017
(conforme redação dada pela RDC 361/2020), a apresentação das seguintes informações
referentes ao IFA:
- carta do detentor do DIFA, em nome do solicitante do registro de
medicamento e com o número de referência do DIFA, autorizando o uso do DIFA como
parte da análise do medicamento objeto da petição de registro;
- declaração assinada pelo responsável técnico ou pessoa por ele designada
atestando que a fabricação do IFA é conduzida de acordo as boas práticas de fabricação
de IFA, a partir da introdução dos materiais de partida. A declaração deve ser baseada em
auditoria de boas práticas de fabricação conduzida nos termos da Resolução de Diretoria
Colegiada - RDC que dispõe sobre as diretrizes gerais de boas práticas de fabricação de
medicamentos;
- número do expediente do pedido de CBPF (Certificado de Boas Práticas de
Fabricação) de IFA, conforme Resolução de Diretoria Colegiada - RDC que dispõe sobre a
certificação de boas práticas de fabricação de IFA;
- quando houver restrição de confidencialidade do DIFA, declaração do
responsável técnico do solicitante de registro ou pessoa por ele designada de que o
solicitante do registro tem posse da parte aberta;
- para IFA estéril, descrição e validação do processo de esterilização do IFA,
quando não realizadas sob responsabilidade do detentor do DIFA; e
- descrição das etapas físicas (micronização, moagem, tamização, liofilização),
quando não realizadas sob responsabilidade do detentor do DIFA.
552. O § 2º do dispositivo estabelece que a concessão de registro do
medicamento será condicionada a CBPF de IFA e CADIFA válidos.
553. Nesse ponto, importa rememorar que, caso haja modificações no produto
após seu registro, prescreve o art. 13 da Lei no 6.360/1976 que "[q]ualquer modificação de
fórmula, alteração de elementos de composição ou de seus quantitativos, adição, subtração
ou inovação introduzida na elaboração do produto, dependerá de autorização prévia e
expressa do Ministério da Saúde e será desde logo averbada no registro". Aliás, eventual
descumprimento da exigência implica, nos termos do art. 19, cancelamento do registro.
554. Maiores detalhes sobre mudanças pós-registro de medicamentos com
princípios ativos sintéticos e semissintéticos podem ser encontrados na RDC 73/2016, com
alterações promovidas pela RDC 361/2020.
555. O registro de insumos destinados a outras finalidades é regulado em
normas próprias, sendo, em muitos casos, dispensado. A título exemplificativo, o art. 35
da RDC 752/2022, a tratar de cosméticos, estabelece a obrigatoriedade de registro para
bronzeadores, géis antissépticos para as mãos, produtos para alisar os cabelos, produtos
para alisar e tingir os cabelos, produto para ondular os cabelos, protetores solares,
protetores solares infantis, repelentes de insetos e repelentes de insetos infantis. Demais
cosméticos são isentos de registro. No caso de alimentos, a RDC 27/2010 apresenta listas
de produtos sujeitos e isentos de registro.
556. Seguindo com a análise, cuida-se agora das normas atinentes às boas práticas
de fabricação e certificado de boas práticas de fabricação e demais exigências técnicas.
557. O Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) é o documento
emitido pela Anvisa atestando que determinado estabelecimento cumpre com as Boas
Práticas de Fabricação.
558. As empresas produtoras de produtos sujeitos à vigilância sanitária devem,
obrigatoriamente, cumprir com as Boas Práticas, seguindo os procedimentos e práticas
estabelecidos em normas específicas da Anvisa. Entretanto, de forma geral, não é
obrigatório que as empresas tenham Certificado de Boas Práticas para o seu regular
funcionamento.
559. Apesar disso, tanto a CADIFA quanto o CBPF de IFA válidos são
necessários para o deferimento do registro ou pós-registro de medicamento associado,
nos termos do já citado art. 23-A, § 2º, da RDC 200/2017 (conforme redação dada pela
RDC 361/2020). O solicitante/detentor do registro do medicamento é responsável pela
qualidade do IFA utilizado na fabricação do medicamento.
560. A concessão de CBPF é regulamentada pela RDC 497/2021 e condiciona-se,
conforme seu at. 4º, à existência de parecer técnico que ateste que o estabelecimento atende
aos requisitos técnicos de Boas Práticas de Fabricação necessários à comercialização do
produto.
561. As Boas Práticas de Fabricação aplicáveis a IFAs são tratadas pormenorizadamente
na RDC 654/2022. Elencam-se, a seguir, algumas das exigências impostas pela norma:
- gerenciamento de qualidade:
- cada fabricante deve estabelecer, documentar, implementar e manter um
sistema eficaz para o gerenciamento da qualidade.
- a unidade de qualidade deve documentar fartamente suas atividades. Dentre
as diversas atribuições estabelecidas na Resolução, destacam-se a obrigatoriedade de
assegurar que os estudos de estabilidade sejam conduzidos e a execução de revisões de
qualidade do produto e de todos os ensaios necessários.
- pessoal: necessidade de manutenção de pessoal qualificado e promoção de
treinamento regular e observância de regras destinadas à minoração da possibilidade de
contaminação e à proteção da saúde dos trabalhadores;
- edifícios e instalações:
- o projeto dos edifícios e das instalações deve minimizar o risco de erros e
possibilitar a limpeza adequada e a manutenção, de modo a evitar a contaminação
cruzada, o acúmulo de poeira e sujeira, ou qualquer situação que possa afetar a qualidade
dos insumos farmacêuticos ativos, a preservação do meio ambiente e a segurança dos
funcionários.
- as instalações devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a
máxima proteção contra a entrada de insetos e outros animais.
- equipamentos alocados em locais abertos devem ser devidamente fechados
para fornecer proteção adequada ao produto.
- as áreas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem
condições ideais de estocagem, não permitindo a contaminação cruzada e ambiental.
- as salas e áreas de pesagem devem ser projetadas exclusivamente para esse
fim, possuindo sistema de exaustão independente e adequado, quando aplicável, que
evite a ocorrência de contaminação cruzada.
- a secagem de intermediários e insumos farmacêuticos ativos deve ser feita
em sistemas fechados ou em salas dedicadas a esse fim, que devem ser providas de
sistemas de exaustão adequados, inclusive com a neutralização e coleta do resíduo, não
permitindo a contaminação do ar externo.
- as superfícies interiores das salas de secagem - paredes, piso e teto - devem
ser revestidas de material liso, impermeável e resistente, livre de juntas e rachaduras, de
fácil limpeza, permitindo a sanitização e evitando a liberação de partículas.
- todas as utilidades que interferem na qualidade do produto, tais como vapor,
gases, ar comprimido e sistema de tratamento de ar, devem ser identificadas, qualificadas
e
apropriadamente monitoradas,
devendo
ser
adotadas ações
corretivas,
quando
estiverem fora dos limites especificados.
- devem existir sistemas e equipamentos de ventilação, filtração de ar e de
exaustão, quando apropriado, os quais devem ser projetados e construídos para minimizar
riscos de contaminação e de contaminação cruzada, particularmente nas áreas onde os
intermediários e os insumos farmacêuticos ativos são expostos ao ambiente.
- as tubulações instaladas permanentemente devem ser apropriadamente
identificadas individualmente, por documentação, sistemas computadorizados ou por
meios alternativos.
- a água utilizada na produção dos insumos farmacêuticos ativos deve ser
monitorada e adequada para o uso pretendido.
- quando a água usada no processo for tratada pelo fabricante, o sistema de
tratamento deve ser validado e monitorado.
- procedimentos operacionais padrão devem ser estabelecidos para o uso de
raticidas, inseticidas, fungicidas, fumegantes, sanitizantes e agentes de limpeza utilizados
para prevenir a contaminação de equipamentos, matérias-primas, material de embalagem
e rotulagem, intermediários e insumos farmacêuticos ativos.
- equipamentos:
- os equipamentos devem ser construídos de modo que as superfícies, que
entrem em contato com as matérias-primas, os intermediários e os insumos farmacêuticos
ativos, não alterem a qualidade desses materiais.
- procedimentos operacionais padrão e programações para a manutenção
preventiva e corretiva dos equipamentos, incluindo a responsabilidade pela manutenção,
devem ser estabelecidos.
- procedimentos operacionais padrão de limpeza e/ou sanitização de equipamentos
devem ser estabelecidos e sua liberação subsequente para o uso na produção.
- o equipamento deve ser identificado de acordo com a sua situação de limpeza.
- os equipamentos críticos devem ser calibrados de acordo com procedimentos
escritos e uma programação estabelecida.
- documentos e registros:
- os registros de limpeza, sanitização e/ou esterilização, manutenção e uso dos
equipamentos devem conter data e a hora, produto anterior, produto atual, quando
aplicável, número do lote de cada insumo farmacêutico ativo processado e identificação
da pessoa que executou cada operação.
- especificações, metodologias analíticas e critérios de aceitação devem ser
estabelecidos e documentados para matérias-primas, intermediários, insumos farmacêuticos
ativos, materiais de embalagem, rotulagem, e outros materiais utilizados durante a produção
dos insumos farmacêuticos ativos.
- devem existir as seguintes informações técnicas referentes aos insumos
farmacêuticos ativos: rota de síntese; descrição das moléculas intermediárias e
purificação; catalisadores utilizados; quantificação e limite dos principais contaminantes;
relação dos solventes orgânicos e inorgânicos utilizados; limite de resíduos de solventes
no insumo farmacêutico ativo; descrição das etapas críticas; parâmetros de controle da

                            

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