DOU 18/12/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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Nº 239, segunda-feira, 18 de dezembro de 2023
ISSN 1677-7042
Seção 1
VIII - Células somáticas: células vivas, exceto células reprodutivas (linhagem
germinativa), que constituem o corpo de um ser humano ou animal. Estas células podem
ser autólogas (do próprio indivíduo), alogênicas (de outro indivíduo) ou xenogênicas (de
animais);
XI - Centros de Processamento Celular: para fins desta IN, estabelecimento
autorizado pela vigilância sanitária para realizar o processamento (manipulação mínima) do
material de partida ou matéria-prima de origem humana destinados à fabricação do PTA;
X - Certificação de lote: processo ou procedimento para emissão de certificado
que atesta que determinado lote atende às especificações e foi fabricado de acordo com
as Boas Práticas de Fabricação, detalhando as especificações do produto, os métodos
analíticos referenciados e os resultados analíticos obtidos;
XI -Componente ativo: células, tecidos ou ácido nucleico, que desempenham
efeito necessário à atividade terapêutica pretendida, utilizado na fabricação do produto de
terapia avançada, sendo equivalente ao insumo farmacêutico ativo;
XII - Contenção: ação de confinar um agente biológico ou outra entidade
dentro de um espaço definido;
XIII - Contenção primária: sistema de contenção que impede a fuga de um
agente biológico ou outra entidade para o ambiente de trabalho imediato, que envolve o
uso de recipientes fechados ou cabines de segurança biológicas, juntamente com
procedimentos operacionais seguros;
XIV - Contenção secundária: sistema de contenção que impede a fuga de um
agente biológico ou outra entidade para o ambiente externo ou para outras áreas de
trabalho, que envolve o uso de salas com tratamento de ar especialmente projetado, a
existência de câmaras de ar e/ou esterilizações para a saída de materiais e procedimentos
operacionais seguros;
XV - Estratégias de Controle de Contaminação (ECC ): plano de ação
documentado que descreve as medidas de controle de contaminação adotadas durante a
fabricação de produtos estéreis;
XVI - Fabricação descentralizada/point of care: fabricação de produto de
terapia avançada no qual etapas ocorrem em um local de fabricação central e parte final
da produção ocorre em outros locais satélites, por exemplos, centros de tratamento ou
hospitais;
XVII - Fabricação em campanha: fabricação de uma série de lotes do mesmo
produto, em sequência, em um determinado período, em uma mesma área de produção,
seguida da execução completa de medidas de controles definidas antes da fabricação de
outro produto;
XVIII - Fermentador: para linhagens
celulares de mamíferos, o termo
fermentador deve ser entendido como biorreator, que são sistemas desenvolvidos para
realizar um bioprocesso, apresentando um ambiente propício ao crescimento celular e à
síntese do bioproduto de interesse;
XIX - Gene: sequência de DNA que codifica uma ou mais proteínas;
XX - Gerenciamento de Risco da Qualidade (GRQ): processo sistemático para
avaliação, controle, comunicação e revisão dos riscos para a qualidade do produto ao
longo do seu ciclo de vida.
XXI - Instalação multiprodutos: instalação que fabrica, simultaneamente ou em
modo de campanha, uma gama de diferentes substâncias e produtos e dentro da qual as
sequências de equipamentos podem, ou não, ser dedicados a substâncias ou produtos
específicos;
XXII - Materiais que entram em contato direto com o PTA durante a fabricação
e armazenamento: recipientes de processamento (por exemplo, fermentadores, frascos e
placas de cultura de células, sistemas de bolsa de sangue, equipamento ou dispositivo de
uso único usado em plataformas de fabricação automatizadas, grânulos para técnicas de
separação, materiais de coluna cromatográfica), crio-recipientes para armazenamento e
material de embalagem primária;
XXIII - Material biológico: material cuja substância é produzida ou extraída de
uma fonte biológica e que necessita de uma combinação de ensaios físico-químico-
biológicos para a sua caracterização, juntamente com o processo de produção e o seu
controle;
XXIV - Material de partida: material utilizado na produção do produto de
terapia avançada e que faça parte do produto final, incluindo os de origem biológica e não
biológica, tais como células ou tecidos retirados de um doador, suportes e matrizes ou
biomateriais combinados com células manipuladas;
XXV - Matéria-prima: todos os materiais que entram em contato direto com o
produto durante o processo de fabricação, mas não necessariamente fazem parte da
formulação final;
XXVI - Matriz ou scaffold: suporte, veículo de entrega ou matriz que pode
fornecer estrutura ou facilitar a migração, ligação ou transporte de células ou moléculas
bioativas;
XXVII - Nível de biossegurança (NBS): condições de contenção necessárias para
manusear com segurança organismos de diferentes níveis de periculosidade, do NB-1
(risco mais baixo, menos suscetíveis de causar doenças humanas) a NB-4 (maior risco,
causando doenças graves e com a probabilidade de disseminação e ausência de profilaxia
ou tratamento eficazes);
XXVIII - Organismo geneticamente modificado (OGM): organismo, com exceção
de seres humanos, no qual o material genético foi alterado de uma forma que não ocorre
naturalmente por acasalamento e/ou recombinação natural;
XXIX - Parâmetro Crítico de Processo ou PCP (do inglês, CPP - Critical Process
Parameter): parâmetro de processo cuja variabilidade tem impacto em um Atributo Crítico
da Qualidade (ACQ) e, portanto, deve ser monitorado ou controlado para garantir que o
processo produza a qualidade desejada;
XXX - Perfil de Qualidade Alvo do Produto ou PQAP ( do inglês, QTPP - Quality
Target Product Profile): resumo prospectivo das características de qualidade de um
produto que idealmente serão alcançadas para garantir a qualidade desejada, levando em
consideração a segurança e eficácia do produto;
XXXI - Pessoa Delegada: : Responsável Técnico ou outra pessoa formalmente
designada reconhecida pelo Sistema da Qualidade Farmacêutica como tendo a formação
e a experiência científica e técnica necessárias para assegurar que os lotes de PTA estão
em conformidade com o registro ou a autorização de ensaio clínico, sendo a responsável
final pela liberação dos produtos;
XXXII - Plasmídeo: é um DNA circular presente em células bacterianas e em
alguns outros microrganismos com capacidade para se replicar independentemente de
DNA cromossomal;
XXXIII - Produto de engenharia tecidual: produto biológico constituído por
células organizadas em tecidos ou órgãos que apresenta propriedades que permitam
regenerar, reconstituir ou substituir um tecido ou órgão humano, na presença ou não de
suporte estrutural constituído por material biológico ou biocompatível, que tenha sido
submetido a manipulação extensa; ou desempenhe no receptor função distinta da
desempenhada no doador;
XXXIV - Produto de terapia avançada: categoria especial de medicamentos
novos que compreende o produto de terapia celular avançada, o produto de engenharia
tecidual e o produto de terapia gênica;
XXXV - Produto de terapia avançada combinado: produto de terapia avançada
que incorpora, como parte integrante do produto, um ou mais produtos para saúde
(dispositivos médicos) no qual a sua parte celular, contendo células ou tecidos viáveis ou
não, tenham ação farmacológica, imunológica ou metabólica considerada como primária
ou principal quando comparada ao produto para saúde;
XXXVI - Produto de terapia celular avançada: produto biológico constituído por
células que possui a finalidade de obter propriedades terapêuticas, preventivas ou de
diagnóstico,
por meio
de seu
modo de
ação principal
de natureza
metabólica,
farmacológica e/ou imunológica, para uso autólogo ou alogênico em humanos, sendo que
(a) tenha sido submetido a manipulação extensa; e/ou (b) desempenhe no receptor
função distinta da desempenhada no doador;
XXXVII - Produto de terapia gênica: produto biológico cujo componente ativo
contenha ou consista em ácido nucléico recombinante, podendo ter o objetivo de regular,
reparar, substituir, adicionar, deletar ou editar uma sequência genética e/ou modificar a
expressão de um gene, com vistas a resultado terapêutico, preventivo ou de diagnóstico;
XXXVIII - Responsável Técnico do serviço de hemoterapia, do banco de tecidos
ou do centro de processamento celular: para fins desta IN é o responsável pela qualidade
e segurança do material de partida fornecido para o fabricante do PTA;
XXXIX - Sementes de vírus mestre: como BCM, mas para vírus;
XL - Serviço de Hemoterapia: para fins desta IN, estabelecimento autorizado
pela vigilância sanitária para realizar o processamento (manipulação mínima) do sangue ou
hemocomponentes como material de partida ou matéria-prima de origem humana
destinados à fabricação do PTA;
XLI - Sistema fechado: sistema de produção em que um componente ativo ou
produto não é exposto ao ambiente imediato durante a fabricação;
XLII - Transferência gênica: processo de transferência de um gene para células,
envolvendo um sistema de expressão gênica contido em um sistema de entrega
denominado como vetor, que pode ser de origem viral ou não viral;
XLIII - Transgênico: organismo que contém um gene exógeno em sua
composição genética normal para a expressão de produtos biológicos de interesse
terapêutico;
XLIV - Vetor: um veículo ou agente de transmissão que leva informação
genética de uma célula ou organismo para outro, como, por exemplo, plasmídeos,
lipossomas e vírus;
XLV- Vetor viral: vetor derivado de um vírus e modificado por meio de técnicas
de biologia molecular de forma a reter alguns, mas não todos, os genes do vírus parental,
conservando sua característica de carrear material genético para células-alvo;
XVI- Vetor viral de replicação competente: vetor viral com capacidade de se
multiplicar, devido à presença dos genes responsáveis pela capacidade de replicação do vírus;
XLVII- Vetor viral de replicação
incompetente: vetor viral cujos genes
responsáveis por sua capacidade de replicação foram deletados;
XLVIII- Vetor viral de replicação limitada/defeituosa/ condicional: vetor viral
com capacidade reduzida de replicação, sendo direcionado a um tecido específico ou tipo
de célula-alvo, com a integração planejada necessária para garantir sua eficácia clínica;
XLIX- Zoonose: doenças dos animais que podem ser transmitidas ao homem.
§1o Na hipótese do inciso XVI, as exigências do cumprimento das Boas Práticas
de Fabricação se aplicam tanto ao local central, quanto aos locais satélites.
§2o A fabricação descentralizada definida no inciso XVI não se configura
terceirização de etapas da produção.
CAPÍTULO II
DISPOSIÇÕES GERAIS
À FABRICAÇÃO DE PRODUTOS DE TERAPIA AVANÇADA
Art. 9º Ações alternativas às descritas nesta IN podem ser adotadas de forma
a
acompanhar
o
avanço
tecnológico ou
atender
as
necessidades
específicas
de
determinado produto, desde que essas sejam validadas pelo fabricante e que a qualidade
do produto seja assegurada.
Art. 10 Para fins desta IN, quando o termo "Fabricante" é usado, a menos que
especificado de outra forma, este também se aplica ao "Patrocinador" para PTA
investigacional, de acordo com o dossiê de anuência do ensaio clínico.
Seção I
Regras Gerais
Art. 11 Para materiais biológicos que não possam ser esterilizados, o
processamento deve ser conduzido assepticamente para minimizar a introdução de
contaminantes.
Parágrafo único. Devem ser adotadas, sempre que possível, medidas que
reduzam significativamente o risco de contaminação acidental e contaminação cruzada
durante a fabricação de PTA, tais como medidas de controle e monitoramento ambiental,
sistemas de limpeza e esterilização in situ, utilização de sistemas fechados e estéreis ou
equipamentos estéreis descartáveis de uso único.
Art. 12 O controle adequado das matérias-primas e materiais de partida, a
caracterização do componente ativo e os testes de liberação de PTA acabados constituem
requisitos obrigatórios do Controle de Qualidade (CQ).
Parágrafo único. Os controles devem levar em consideração a variabilidade
intrínseca do material biológico necessário para a fabricação do PTA, sendo os controles
em processo de suma importância na fabricação de componentes ativos e PTA final.
Art. 13 Os processos de fabricação precisam ser bem projetados e controlados
para não adicionar mais variabilidade ao produto.
Art. 14 O projeto dos processos, dos equipamentos, das instalações, das
utilidades, das condições de preparação e adição de tampões e reagentes, da amostragem
e do treinamento dos operadores são considerações importantes para minimizar eventos
de contaminação.
Art. 15 As especificações do produto estabelecidas em monografias
farmacopeicas, dossiê de desenvolvimento clínico e registro sanitário é que determinarão
até qual estágio de fabricação as substâncias e os materiais devem ser estéreis ou podem
apresentar determinado nível definido de carga biológica.
Seção II
Sistema da Qualidade Farmacêutica
Art. 16. Os Produtos de Terapias Avançadas não podem ser comercializados ou
fornecidos para uso terapêutico antes de uma Pessoa Delegada ter assegurado que cada
lote de produção foi produzido e controlado de acordo com os requisitos já especificados
na documentação aprovada do dossiê de desenvolvimento clínico ou do registro, ou em
quaisquer outros regulamentos relevantes para a produção, controle e liberação do
produto.
Parágrafo único. Os artigos 136 a 137 desta IN são aplicáveis à liberação
excepcional de produtos fora das especificações e os artigos 138 a 144 são aplicáveis à
liberação de produtos com prazo de validade curto.
Seção III
Gerenciamento de Risco de Qualidade (GRQ)
Art. 17. As Boas Práticas de Fabricação se aplicam a todos os estágios do ciclo
de vida do produto de terapia avançada, desde a fabricação do produto investigacional, a
transferência de tecnologia e a fabricação comercial, até a descontinuação do produto.
Art. 18. Os princípios de GRQ se aplicam aos PTA devido sua fabricação
envolver processos e materiais biológicos que podem apresentar variabilidade inerente, de
modo que o alcance e a natureza dos subprodutos podem ser variáveis.
Art. 19. Os princípios de GRQ devem ser utilizados para desenvolver a
estratégia de controle em todas as fases de fabricação, de modo a minimizar a
variabilidade e a reduzir a chance de contaminação e contaminação cruzada.
Seção IV
Pessoal
Art. 20. Todo pessoal que desenvolva atividades nas áreas onde os PTA são
fabricados e testados, incluindo os que se dedicam à limpeza, a manutenção ou ao
controle de qualidade, deve receber treinamento inicial e regular, específico para os
produtos fabricados e relativo ao seu trabalho, incluindo quaisquer medidas específicas de
segurança do produto, de pessoal e do meio ambiente.
Art. 21. Quaisquer alterações no estado de saúde dos funcionários, que
possam afetar negativamente a qualidade do produto, devem impedir o trabalho na área
de produção e ser registrado de forma apropriada nos documentos da qualidade.
§1º O monitoramento da saúde dos funcionários deve ser proporcional ao
risco, com orientação médica específica aos envolvidos com substâncias ou organismos
perigosos e potencialmente perigosos.
§2º O pessoal envolvido na produção, manutenção, nos testes e nas auditorias
deve estar submetido às regras previstas nos respectivos programas de saúde ocupacional
do fabricante, conforme normas de saúde do trabalhador.
Art. 22. Apenas
pessoal devidamente paramentado com
vestimenta e
equipamentos de proteção individual (EPI) esterilizados e adequados às operações a serem
realizadas, devem ter acesso às áreas de fabricação, de modo que vestimenta e EPIs não
sejam uma fonte de contaminação.
Art. 23. Nos ambientes onde for necessário minimizar a ocorrência de contaminação
cruzada, deve-se impor restrições à circulação de todo o pessoal, incluindo o pessoal do controle
de qualidade, da equipe de manutenção e da limpeza, com base nos princípios GRQ.