DOU 18/12/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

Documento assinado digitalmente conforme MP nº 2.200-2 de 24/08/2001,
que institui a Infraestrutura de Chaves Públicas Brasileira - ICP-Brasil.
Este documento pode ser verificado no endereço eletrônico
http://www.in.gov.br/autenticidade.html, pelo código 05152023121800155
155
Nº 239, segunda-feira, 18 de dezembro de 2023
ISSN 1677-7042
Seção 1
Subseção V
Controles de diferentes tipos de materiais, incluindo componentes ativos
Art. 93. A rastreabilidade da cadeia de abastecimento de componentes ativos
de PTA deve ser estabelecida.
Art. 94. Os riscos associados, desde os materiais de partida, componente ativo
até o PTA final, devem ser formalmente avaliados e verificados periodicamente.
Art. 95. Devem ser aplicadas medidas adequadas para reduzir os riscos para a
qualidade do componente ativo de PTA.
Art. 96. Os registros da cadeia de abastecimento e da rastreabilidade de cada
componente ativo devem estar disponíveis e ser mantidos pelo fabricante do PTA .
Art. 97. Antes de configurar o processo de fabricação e sempre que uma
mudança nas matérias-primas e nos excipientes for implementada, um processo de GRQ
deve avaliar o risco de contaminação dos materiais relevantes, bem como seu impacto em
todo o processo de fabricação e no produto resultante.
Parágrafo único. Medidas apropriadas devem ser postas em prática para
reduzir os riscos à qualidade das matérias primas.
Art. 98. Todos os materiais que entram em contato direto com o PTA durante
a fabricação e armazenamento devem ser de qualidade comprovada.
Parágrafo único. O risco de contaminação microbiológica deve ser também
avaliado para sistemas de uso único.
Art. 99. Somente materiais que tenham sido liberados pelo controle de
qualidade e que estejam dentro do prazo de validade ou de reteste devem ser
utilizados.
§1º Quando os resultados dos testes necessários não estiverem disponíveis,
pode ser permitido processar materiais antes que os resultados dos testes estejam
disponíveis.
§2º O risco de se usar um material potencialmente inadequado e seu impacto
potencial em outros lotes deve ser claramente descrito e avaliado de acordo com os
princípios de GRQ.
§3º A liberação de um produto acabado está condicionada aos resultados
satisfatórios desses testes.
Art. 100. Deve ser realizada uma qualificação regular dos fornecedores de
todos os materiais para confirmar que estão em conformidade com os requisitos de Boas
Práticas de Fabricação.
§1º Se uma auditoria local precisar ser realizada nas instalações de um
fabricante ou distribuidor, esta deve ser definida com base nos princípios de GRQ.
§2º As auditorias devem ser realizadas, obrigatoriamente, nos fornecedores de
todos os materiais definidos como críticos para o processo de fabricação de acordo com
seu Perfil de Risco do Produto (PRP).
Art. 101. A aplicação dos princípios de GRQ à cadeia de abastecimento total é
uma parte crítica do processo para compreender os riscos à qualidade dos materiais.
§1º O detentor do registro sanitário deve definir o que constitui os
componentes ativos do PTA, os materiais de partida, as matérias-primas e demais
materiais, como sistemas de uso único, materiais de embalagem primária e quaisquer
outros materiais em contato direto com o produto durante a fabricação, por meio do
Perfil de Risco do Produto (PRP).
§2º O Perfil de Risco do Produto deve ser usado para justificar os níveis de
controle que se aplicam a materiais individuais.
§3º Para estabelecer o Perfil de Risco do Produto deve-se previamente
determinar o Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP)) e definir os Atributos Críticos
da Qualidade (ACQ) e os Parâmetros Críticos do Processo (PCP) para o PTA.
Art. 102. Para cada material utilizado, os riscos relacionados à qualidade, à
segurança e à função devem estar identificados, desde sua origem até sua incorporação
no produto acabado, devendo-se considerar, dentre outros:
I - potencial de encefalopatia espongiforme transmissível;
II - potencial de contaminação viral;
III - potencial para contaminação microbiológica ou por endotoxina;
IV - potencial, em geral, para qualquer impureza originária das matérias-primas
ou gerada como parte do processo;
V- garantia de esterilidade para materiais declarados estéreis;
VI - potencial para quaisquer impurezas introduzidas de outros processos, na
ausência de equipamentos e/ou instalações dedicadas;
VII - controle ambiental e condições de armazenamento/transporte, incluindo
gestão da cadeia de frio; quando couber, e
VIII - estabilidade.
§1º
Com relação
ao uso
e a
função
de cada
material, devem
ser
considerados:
I - a forma farmacêutica e o uso do produto que contenha o material;
II - a função do material na formulação do produto e, no caso de produto de
terapia gênica, o impacto desse material na expressão gênica;
III - o grau em que a função do produto final depende do material avaliado e
o
quão provável
este pode
ser controlado
adiante no
processo de
fabricação
posteriormente no processo de fabricação;
IV - o tempo de preparo do material em relação ao tempo de administração
do produto final;
V - a quantidade de material, principalmente as implicações referentes a um
tamanho de lote pequeno de produto final;
VI - quaisquer defeitos ou adulterações fraudulentas na qualidade, em nível
global ou local, relacionados ao material;
VII - o impacto conhecido ou potencial no ACQ e PCP do PTA; e
VIII - outros fatores conforme identificados ou conhecidos como relevantes
para garantir a segurança do paciente.
§2º O perfil de risco deverá ser avaliado e documentado com base na avaliação
descrita nos parágrafos anteriores e o resultado utilizado para determinar o PRP.
Art. 103. O fabricante deve
estabelecer e documentar os elementos
necessários para controlar e manter o Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP).
Art. 104. Uma vez que o PRP e as BPF apropriados tenham sido definidos, a
revisão de risco contínua deve ser realizada por meio de mecanismos como:
I - o controle dos defeitos ligados aos lotes dos respectivos materiais
recebidos;
II - o tipo e a gravidade de tais defeitos;
III - o monitoramento e a análise de tendências da qualidade do material;
IV- a observação de tendências em atributos de qualidade dos produtos;
V- as mudanças organizacionais, processuais,
técnicas ou de processos
observadas no fabricante do material.
Art. 105. O Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP) deve orientar o
fabricante sobre quais controles são importantes e quais podem ser descartados.
Art. 106. O fabricante deve ter uma estratégia de controle estabelecida que
justifique o nível de testagem realizada para os materiais de partida recebidos.
Art. 107. Atenção especial deve ser dada para evitar contaminação e minimizar
a variabilidade dos materiais.
Parágrafo único. As especificações relacionadas ao produto definem em qual
estágio as substâncias e materiais podem ter um nível definido de biocarga ou necessitam
ser estéreis.
Art.108. Para produtos onde a esterilização final não é possível e a capacidade
de remoção de subprodutos microbianos é limitada, deve-se dar importância ao processo
de fabricação asséptica e aos controles necessários para a qualidade dos materiais.
Art. 109. Quando o dossiê de desenvolvimento clínico ou registro sanitário
permite um determinado tipo de contaminação e nível de biocarga, a estratégia de
controle deve abordar os meios pelos quais estes parâmetros são mantidos dentro dos
limites especificados.
Art. 110. A seleção, a qualificação, a aprovação e a manutenção de fornecedores
de materiais de partida, matérias-primas e outros materiais que entram em contato direto
com os produtos durante a fabricação e armazenamento, juntamente com sua aquisição e
aceitação, devem ser documentados como parte do sistema da qualidade farmacêutica.
§1º O nível de supervisão deve ser proporcional aos riscos apresentados pelos
materiais individuais, levando em consideração sua origem, processo de fabricação,
complexidade da cadeia de suprimentos e o uso final do material no produto.
§2º As evidências que embasaram a aprovação de material de cada fornecedor
e os procedimentos adotados devem ser mantidas.
§3º O pessoal envolvido nessas atividades deve ter um conhecimento
atualizado dos fornecedores, da cadeia de abastecimento e dos riscos associados
envolvidos.
§4º Sempre que possível, esses materiais devem ser adquiridos diretamente do
fabricante ou de um fornecedor aprovado pelo fabricante.
Art. 111. Para materiais de partida de origem humana, o acordo entre o
fabricante do PTA ou detentor do registro e o fornecedor, incluindo estabelecimentos de
sangue,
tecidos e
células,
deve conter
disposições
claras
sobre transferência de
informações entre as partes.
§1º Esta transferência de informações inclui resultados de testes realizados
pelo fornecedor, dados de rastreabilidade e informação sobre a saúde de doadores
disponíveis antes e após o fornecimento do material e que pode ter um impacto na
qualidade ou segurança do PTA fabricado.
§2º O fabricante do PTA também deve fornecer informações relevantes
referentes aos materiais biológicos dos doadores aos estabelecimentos fornecedores.
Art. 112. As regulamentações nacionais aplicáveis à doação e à coleta de
sangue e componentes, células, incluindo, células progenitoras hematopoiéticas e tecidos
humanos destinados a fabricação do PTA, precisam ser cumpridas.
Art. 113. Os requisitos de qualidade estabelecidos pelo fabricante no registro
sanitário ou no dossiê de desenvolvimento clínico para materiais classificados como
críticos durante o processo de GRQ, de acordo com o perfil PRP, devem ser discutidos e
acordados com os fornecedores durante o ciclo de vida do produto.
Parágrafo único. Os aspectos apropriados da produção, dos testes e controles,
incluindo manuseio, rotulagem, embalagem e requisitos de distribuição, reclamações,
recolhimento e procedimentos de rejeição devem ser documentados em um acordo
formal de qualidade.
Subseção VI
Sangue, Tecidos e Células Humanas utilizados como Materiais de Partida
Art. 114. Sangue, tecidos e células humanas utilizados como materiais de
partida para PTA devem estar em conformidade com os regulamentos que dispõem sobre
as Boas Práticas do Ciclo do Sangue, Boas Práticas de Tecidos e Boas Práticas em Células
Humanas para uso terapêutico e pesquisa clínica.
§1º Os estabelecimentos responsáveis pelas atividades descritas no caput
desse artigo devem estar regularizados junto ao órgão de vigilância sanitária competente
nacional, e quando couber, internacional.
§2º Deve ser garantida a manutenção das condições assépticas dos processos
relacionados às atividades descritas no caput deste artigo, desde a obtenção do material
de partida até a fabricação e administração do PTA no paciente.
§3º Quando sangue, tecidos e células humanas são importados, estes devem
atender a padrões nacionais equivalentes de qualidade, segurança, rastreabilidade e
notificação de eventos adversos.
§4º Aos
serviços de hemoterapia, Banco
de Tecidos e
Centros de
Processamento Celular fornecedores de material de partida é permitida somente a
manipulação mínima deste material.
§5º Sangue, tecidos e células devem ser liberados pelo responsável técnico do
estabelecimento fornecedor, antes do envio para o fabricante do PTA.
§6º Os resultados dos testes de todos os tecidos/células fornecidos fornecidos
devem estar disponíveis ao fabricante do PTA para que este realize adequada segregação
e armazenamento do material.
§7º Nos casos em que a fabricação do PTA deva ser iniciada antes da obtenção
dos resultados de todos os testes de liberação do sangue, tecidos e células, esses
materiais de partida podem ser enviados pelo serviço de hemoterapia, banco de tecidos
ou pelo centro de processamento celular ao fabricante do PTA, desde que o fabricante do
PTA demonstre que haja controles para evitar a contaminação cruzada com outros
materiais de partida já liberados.
§8º O transporte de sangue, tecidos e células para o local de fabricação deve
ser definido por meio de acordo firmado entre as partes responsáveis.
§9º Os locais de fabricação
devem ter evidências documentais de
conformidade com as condições de acondicionamento e transporte especificadas para
sangue, tecidos e células.
§10 Os requisitos de rastreabilidade devem ser mantidos desde a origem ou
doação até o paciente, e vice versa, incluindo materiais em contato com esses tecidos e
células.
§11 A definição de tarefas e responsabilidades entre as partes deve constar em
acordo técnico.
Subseção VII
Sistema de lote de sementes e banco de células
Art. 115. Um sistema de lotes de sementes virais/banco de células mestre e de
trabalho são recomendados se a produção de PTA alogênico envolver cultura celular ou
propagação em embriões e animais, com a finalidade de prevenir a transferência
indesejável de
propriedades, decorrentes de
subculturas repetidas
ou múltiplas
gerações.
Art. 116. O número de gerações (duplicações e passagens) entre o lote
semente ou banco de células, o componente ativo e o produto acabado deve ser
consistente com as especificações do dossiê de desenvolvimento clínico ou registro
sanitário aprovado.
Art. 117. Como parte da gestão do ciclo de vida do produto, o estabelecimento
de lotes semente e bancos de células deve ser realizado em circunstâncias
comprovadamente apropriadas de BPF, devendo incluir um ambiente devidamente
controlado para proteger o lote semente, o banco de células e o pessoal que os
manuseia.
§1º Durante o estabelecimento do lote semente e do banco de células,
nenhum outro material vivo ou infeccioso deve ser manuseado simultaneamente na
mesma área ou pelas mesmas pessoas.
§2º Para todos os estágios anteriores ao estabelecimento do lote semente
mestre ou geração do banco de células, os princípios de BPF podem ser aplicados.
§3º A documentação deve estar disponível para fins de manutenção da
rastreabilidade, incluindo informações relacionadas aos componentes empregados durante
o desenvolvimento que tenham potencial impacto na qualidade e segurança do
produto.
Art.118. Após o estabelecimento dos bancos de células mestre e de trabalho e
dos lotes semente mestre e de trabalho, procedimentos de quarentena e liberação devem
ser seguidos, incluindo a caracterização e os testes adequados para contaminantes.
Parágrafo único. A contínua adequação para uso deve ser demonstrada
também pela consistência das características e da qualidade dos sucessivos lotes do
produto final.
Art.119. Evidências da estabilidade e recuperação dos lotes semente e bancos
de células devem ser documentadas e os registros mantidos de forma a permitir a
realização de avaliação crítica dos resultados e suas tendências.
Art. 120. Os lotes de sementes e bancos de células devem ser armazenados e
utilizados de forma a minimizar os riscos de contaminação ou alteração.
Art. 121. As medidas de controle, baseadas em GRQ, para o armazenamento
de diferentes sementes virais e/ou células na mesma área ou equipamento devem evitar
trocas ou misturas levando em consideração a natureza infecciosa dos materiais para
evitar contaminação cruzada.
Art. 122. Considerando PTA à base de células, o número de alíquotas celulares
obtido após a expansão celular pode não abranger todo o ciclo de vida do produto, assim,
mudanças no armazenamento das células devem ser abordadas, no dossiê de registro ou
de ensaio clínico, e serem baseadas por um protocolo de validação e comparabilidade,
uma vez que a variabilidade entre doadores pode mudar o produto.
Art. 123. Os recipientes de armazenamento de bancos de células e lotes de
semente viral devem ser selados, claramente rotulados e mantidos em temperatura
apropriada e controlada.
§1º Um inventário de estoque desses bancos e lotes semente deve ser mantido.
§2º A temperatura de armazenamento deve ser monitorada continuamente,
com a frequência baseada nos princípios de GRQ.